《Science Adv》 中科院贺超良：新型透明质酸水凝胶可用于无缝合伤口闭合！

　　组织损伤后，大出血和伤口感染是导致死亡的主要原因。尽管缝合线和缝合钉是目前临床治疗中最常见的伤口闭合方法，但耗时的手术和苛刻的技术要求使其不适合许多紧急情况，如突发自然灾害和战争。此外，它们通常与继发性组织损伤和液体或空气泄漏有关，尤其是在脆弱的内脏中。组织粘合剂作为缝线的替代品和补充剂已经引起了人们的广泛兴趣，但主要挑战仍然存在，包括组织粘附力弱、生物相容性不足和生物降解失控。

　　2023年8月16日，中科院长春应用化学研究所贺超良通讯在Science Advances在线发表了题为 “Injectable, self-healing hydrogel adhesives with firm tissue adhesion and on-demand biodegradation for sutureless wound closure” 的研究论文，该研究揭示可注射的自修复水凝胶粘合剂具有牢固的组织粘附性和按需生物降解功能，可用于无缝合伤口闭合。该研究通过无催化剂邻苯二甲醛/胺（酰肼）交联反应开发了可注射和生物相容的水凝胶粘合剂。水凝胶表现出对各种组织的快速而牢固的粘附，并建立了邻苯二甲醛介导的组织粘附机制。通过将二硫键结合到水凝胶网络中，水凝胶粘合剂在体内显示出6至22周的可控降解特性。在肝脏和血管损伤中，水凝胶可以有效地密封切口并快速止血。

　　在大鼠和兔全厚皮肤切口模型中，水凝胶粘合剂可以快速闭合切口并加速伤口愈合，其疗效优于市售纤维蛋白胶和氰基丙烯酸酯胶。因此，水凝胶粘合剂在外科应用中的无缝线伤口闭合、止血密封和防止渗漏方面显示出巨大的潜力。总之，基于无催化剂的 OPA/胺（酰肼）反应，该研究开发了一种可注射的自愈合水凝胶粘合剂，它具有牢固的组织粘附性和可调的降解曲线，可用于伤口闭合和止血密封。

　　组织粘合剂已被用于伤口闭合、止血、预防吻合口瘘以及由此加速伤口愈合。然而，由于组织粘附力弱、有毒成分和无法控制的生物降解等缺点，市售粘合剂仍然不能满足临床要求。例如，纤维蛋白胶已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于各种类型伤口的闭合和止血。然而，它们对组织的粘附力较弱（5至10kPa），并有患血液传播病毒疾病的风险。氰基丙烯酸酯胶表现出相对较高的粘附强度，并已被批准用于闭合皮肤伤口；然而，有毒的氰基丙烯酸酯单体及其聚合物的降解产物限制了其内部临床应用。

　　近年来，人们对各种粘附机制进行了研究，以开发具有优异性能的下一代组织粘合剂。组织粘附的潜在机制通常包括粘合剂和组织表面之间共价结合的形成，以及物理相互作用，如氢键、静电相互作用和π-π相互作用。到目前为止，依赖共价结合的组织粘附机制已经得到了广泛的研究。通常，组织和粘合剂之间的共价键是通过组织表面的活性基团（胺或硫醇基）与粘合剂中的反应基团（如N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯、醛和多酚）之间的反应实现的。然而，这些交联方法仍然具有相当大的缺点。例如，由于NHS酯的水解不稳定性，在NHS酯再水化和长期储存后，粘附性能可能会受到损害。由于席夫碱键的可逆性质，其机理基于醛/胺缩合的粘合剂通常显示出相对较低的粘合强度。此外，在仿生多酚基团，特别是邻苯二酚和邻苯三酚的基础上，组织粘附也得到了发展。然而，邻苯二酚氧化为醌通常需要氧化剂来实现牢固的粘附，这可能会损害材料的生物相容性。

　　此外，粘合剂的生物降解对伤口愈合也起着至关重要的作用。特别地，组织粘合剂的受控降解在伤口闭合的实际应用中具有优势，例如在组织再生期间粘合剂的受控吸收或按需分离。因此，对于组织粘合剂来说，确保理想的粘附机制、生物相容性和生物降解性仍然是其实际应用和临床转化的主要挑战。

　　在最近的研究中，研究者发现邻苯二甲醛（OPA）和N-亲核试剂（胺、酰肼和氨基氧基）之间的缩合反应可用于开发无催化剂、快速且生物相容的水凝胶形成交联策略。在交联过程中，OPA和胺（或酰肼）之间的反应在生理条件下自发和化学选择性地进行，导致形成稳定的邻苯二甲酰亚胺（或可逆腙）键。然而，使用OPA/N-亲核试剂缩合反应开发组织粘合剂的可行性以及OPA功能化材料与组织之间的粘附性能尚未阐明。

　　水凝胶粘合剂的制备、交联/粘附机理及应用（图源自Science Advances ）

　　在本研究中，使用酰肼修饰的透明质酸（HA）和OPA封端的四臂聚乙二醇（4aPEG-OPA）作为构建块，利用OPA/N-亲核试剂缩合反应构建水凝胶粘合剂。OPA/酰肼交联水凝胶是由于腙键的动态性质而设计的，这可能赋予本体系统自修复性能。此外，通过形成稳定的邻苯二甲酰亚胺键，OPA 与组织中（通常是细胞外基质蛋白质中）存在的胺基团自发耦合，可实现水凝胶与组织的牢固粘附。研究者研究了水凝胶的物理化学性质，包括凝胶化时间、力学性能和体外生物相容性，并评估了水凝胶在各种组织上的离体组织粘附性能。还研究了通过植入皮下层来降解水凝胶，这可以通过将二硫键结合到交联网络中按需实现。此外，研究者证明了水凝胶粘合剂在肝脏和血管损伤动物模型中用于体内止血的潜在应用，并进一步系统地评估了水凝胶在大鼠和兔全厚皮肤切口模型中的伤口闭合性能。